Papillomavirus Umano (HPV): Infezione, Prevenzione e Patologie Associate

L'infezione da Papillomavirus umano (HPV) è un problema di salute pubblica globale, rappresentando una delle principali cause di tumori prevenibili. Quasi tutti i casi di tumore al collo dell'utero sono causati da un'infezione sostenuta dal Papillomavirus. Nonostante la sua diffusione, sono disponibili strumenti efficaci per la prevenzione, la diagnosi e la cura di questa infezione e delle patologie correlate.

Che cos'è l'HPV e il Tumore della Cervice Uterina

Il Papillomavirus umano (HPV) è una famiglia di oltre duecento genotipi virali, piccoli virus a DNA che generalmente si replicano a livello della pelle o delle mucose infette. L'HPV è considerato il fattore di rischio più importante per l'insorgenza del tumore del collo dell'utero. Questo tumore si sviluppa nella parte inferiore dell’utero, l’organo dell’apparato femminile dove viene accolto e si sviluppa l’embrione nel corso della gravidanza. L’utero ha la forma di un imbuto rovesciato ed è formato da due parti principali: la parte superiore è chiamata corpo dell’utero, mentre l’estremità inferiore è detta collo o cervice.

La cervice uterina è in diretto collegamento con la vagina e può essere suddivisa in due parti, dette endocervice (quella più vicina al corpo dell'utero) ed ectocervice o esocervice (quella più vicina alla vagina). Le cellule che rivestono queste due zone della cervice sono di tipo diverso: nell’ectocervice si trovano delle cellule squamose, mentre nell’endocervice si hanno cellule ghiandolari. Entrambi i tipi cellulari si incontrano nella cosiddetta zona di transizione. La maggior parte dei tumori della cervice ha origine proprio da cellule che si trovano in questa zona “di confine”.

Epidemiologia e Diffusione

Per molto tempo il tumore della cervice è stato il tipo di cancro più frequente per le donne a livello globale. Negli ultimi anni, la situazione è profondamente cambiata, almeno nei Paesi a reddito più alto, grazie soprattutto al Pap-test e all'introduzione del test per la ricerca del DNA di Papillomavirus (l’HPV test), due esami molto efficaci per la diagnosi precoce, e ai vaccini contro il Papillomavirus.

Secondo i dati riportati dal Global Cancer Observatory (GloboCan), il tumore della cervice uterina si colloca al quarto posto tra i tumori più comuni nelle donne a livello mondiale, rappresentando il 6,9 per cento circa di tutti i nuovi casi diagnosticati nel sesso femminile. Il 60 per cento circa dei casi si registra in Asia e un altro 19 per cento in Africa. Il cancro della cervice è il tumore più comune nelle donne in 25 Paesi, la maggior parte dei quali nell’Africa sub-Sahariana. Nel mondo occidentale, il numero dei casi e quello dei decessi continuano a diminuire.

In Italia, ogni anno si registrano circa 2.500 nuovi casi, l’1,3 per cento di tutti i tumori diagnosticati nelle donne, con una quota superiore al 95% attribuibile all’HPV. La sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è del 68 per cento circa. Questi dati sono destinati a cambiare ancora nel tempo, grazie a strumenti di prevenzione, diagnosi e cura molto efficaci. L'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha lanciato il 17 novembre 2020 la Strategia globale per accelerare l’eliminazione del tumore della cervice quale problema di salute pubblica, un obiettivo che dovrebbe essere raggiungibile in pochi decenni.

Fattori di Rischio dell'Infezione da HPV e del Tumore Cervicale

Il principale fattore di rischio per il tumore della cervice è l’infezione da Papillomavirus umano (HPV) che si trasmette soprattutto per via sessuale. Altri importanti fattori di rischio, essendo la trasmissione dell'infezione prevalentemente sessuale, sono un inizio precoce dell'attività sessuale, partner sessuali multipli e l'utilizzo non corretto del profilattico durante i rapporti. L’uso del preservativo non protegge completamente dall’infezione, dal momento che il virus può essere trasmesso anche attraverso il contatto di regioni della pelle non coperte dal profilattico.

L'infezione genitale da Papillomavirus (HPV) si trasmette soprattutto attraverso i rapporti sessuali vaginali, anali ed orali. Tra le modalità di contagio si devono includere anche i contatti intimi manuali e lo scambio di giocattoli sessuali contaminati da persone infette. La trasmissione del virus HPV può avvenire anche in modo indiretto, sebbene il contatto mediante biancheria non sia considerato una via di trasmissione.

Altri fattori che possono aumentare il rischio di tumore della cervice sono:

• Un’insufficienza immunitaria (legata, per esempio, a una precedente infezione con HIV o a un precedente trapianto d’organo).
• Il fumo di sigaretta.
• La presenza in famiglia di parenti stretti con questo tumore.
• Una dieta povera di frutta e verdura.
• L’obesità.
• Le infezioni da clamidia e altre malattie sessualmente trasmesse come l'herpes.
• Infiammazione cronica.

È comunque necessario ricordare che non tutte le infezioni da HPV aumentano ugualmente il rischio di sviluppare il cancro della cervice. La maggior parte delle donne che entrano in contatto con il virus sono infatti in grado di eliminare l’infezione grazie al proprio sistema immunitario senza successive conseguenze per la salute. Spesso, l'infezione da HPV viene superata completamente dal nostro organismo, nell'arco di alcuni mesi (da settimane a qualche anno), senza conseguenze per la salute. Le difese dell'organismo sono generalmente in grado di reagire contro il virus, eliminandolo prima che possa provocare danni importanti. Circa l’80% delle persone sessualmente attive contrae l'HPV almeno una volta nel corso della vita.

Tipi di HPV e Patologie Associate

I Papillomavirus sono una grande famiglia di oltre cento ceppi “cugini” fra loro. Essi vengono descritti in HPV ad alto o basso rischio di causare tumori (“oncogeno”) a seconda delle conseguenze del loro attacco. Solo alcuni degli oltre 100 ceppi di HPV sono pericolosi dal punto di vista oncologico, mentre la maggior parte rimane silente o si limita a dare origine a piccoli tumori benigni detti papillomi e noti anche come verruche genitali.

HPV ad alto rischio oncogeno

I ceppi HPV 16 e HPV 18 sono considerati oncogeni "ad alto rischio", cioè fortemente associati al tumore del collo dell'utero, essendo responsabili di oltre il 70% dei casi di questo tumore. Anche i genotipi 31, 33, 45, 52, 56 e 58 risultano essere responsabili di lesioni precancerose e tumorali. Questi virus sono inoltre responsabili, seppure più raramente, di tumori all’ano, vaginali, al pene, oltre che di alcuni tipi di cancro dell’orofaringe (gola).

Quando un’infezione cervicale con un HPV ad alto rischio persiste, i cambiamenti cellulari possono evolvere gradualmente in lesioni precancerose che potrebbero trasformarsi a loro volta in un tumore. Possono passare 10-20 anni o più, prima che una lesione evolva a tumore. In genere, il tempo che intercorre tra l'infezione da HPV e l'insorgenza delle lesioni precancerose a carico della mucosa che riveste il collo dell'utero (neoplasia intraepiteliale cervicale o CIN) è pari a circa 5 anni; prima che si sviluppi il tumore della cervice uterina possono trascorrere, invece, 10-15 anni.

HPV a basso rischio oncogeno

La maggior parte degli HPV causa lesioni benigne, come le verruche che colpiscono la cute (di mani, piedi o viso) ed i condilomi o papillomi che interessano le mucose genitali e orali, spesso causati dagli HPV 6 e 11. Le verruche genitali - definite condilomi - si manifestano sui genitali e/o intorno all'ano, come escrescenze o piccole protuberanze carnose e rosee, dalla superficie irregolare e diametro variabile. Queste lesioni possono essere isolate o confluenti e possono essere localizzate sui genitali esterni, nella vagina, intorno all'ano e sul perineo. Questi condilomi hanno un potenziale oncogeno molto scarso. I ceppi di HPV ad alto rischio che provocano il cancro nelle zone genitali, non si manifestano invece attraverso i condilomi, ma con modificazioni asintomatiche delle cellule e dei tessuti a carico delle mucose genitali (tipicamente del collo uterino).

Sintomi e Manifestazioni Cliniche

Le fasi iniziali del tumore della cervice sono in genere asintomatiche e gli eventuali sintomi possono essere legati ad altre patologie di tipo non tumorale. Spesso, nelle fasi iniziali, il tumore del collo dell'utero non causa segni o sintomi. Tuttavia, la malattia è caratterizzata da una lenta evoluzione, che la rende curabile se diagnosticata per tempo.

Tra i campanelli d’allarme che possono far sorgere il sospetto di tumore della cervice uterina ci sono:

• Perdite di sangue anomale (dopo un rapporto sessuale, tra due cicli mestruali o in menopausa).
• Perdite vaginali senza sangue.
• Dolore durante i rapporti sessuali.
• Dolore nella parte bassa della schiena o alla minzione.

Le verruche (condilomi) sono i segni più comuni dell’infezione da HPV a basso rischio. Possono presentarsi come piccole escrescenze, a volte disposte a grappolo, dalla forma che ricorda quella di un cavolfiore.

Prevenzione

La prevenzione del tumore della cervice si articola in due strategie principali: la vaccinazione (prevenzione primaria) e lo screening (prevenzione secondaria).

Prevenzione Primaria: La Vaccinazione anti-HPV

Il vaccino è l’unica vera forma di prevenzione, capace di evitare l’infezione da parte dei ceppi di HPV responsabili della maggior parte dei tumori della cervice e di tutti i tumori associati all’HPV, come quelli della vagina, della vulva, dell’ano e della regione testa-collo. I vaccini sono efficaci solo se ricevuti prima dell’esposizione al virus, preferibilmente prima dell'inizio dell'attività sessuale.

In Italia, la vaccinazione è oggi raccomandata e offerta gratuitamente a uomini e donne a partire dagli 11 anni, con programmi di recupero per fasce di età successive. La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato due vaccini contro il tumore al collo dell’utero per le donne di età compresa tra i 9 e i 26 anni. I vaccini sono stati valutati a partire dai 9 anni di età e hanno mostrato un ottimo profilo di sicurezza. I vaccini non contengono particelle virali o virus interi attenuati o inattivati, ma proteine finalizzate allo stimolo della risposta immunitaria. Dunque, non contenendo materiale genetico, non possono infettare le cellule né replicarsi.

Esistono diversi tipi di vaccini:

• Vaccino bivalente: protegge contro i ceppi oncogeni HPV 16 e 18.
• Vaccino quadrivalente: protegge contro i ceppi 6 e 11 (che causano i condilomi o verruche veneree) e contro il 16 e 18 (che causano i carcinomi), riducendo il rischio dell’85%. Il vaccino tetravalente può ridurre del 40% le recidive dell’infezione da HPV anche se la donna ha già lesioni al collo dell’utero del tipo CIN 1 o CIN 2.
• Vaccino nonavalente (Gardasil 9): è il vaccino di ultima generazione e immunizza contro i sierotipi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58, responsabili della maggior parte delle lesioni precancerose ano-genitali ed orali. Offre una protezione più ampia e articolata, riducendo il rischio di carcinomi del 97%.

Il protocollo prevede 2 o 3 iniezioni nell'arco di 6-12 mesi, a seconda dell'età della prima somministrazione. Affinché il vaccino sia efficace, è importante completare l'intero ciclo di vaccinazione.

Prevenzione Secondaria: Screening con Pap-test e HPV-DNA Test

La prevenzione secondaria si basa sulla diagnosi precoce di potenziali precursori del carcinoma invasivo. Nella maggior parte dei casi, le cellule che possono portare al tumore della cervice non danno immediatamente origine al cancro vero e proprio, ma inizialmente generano quelle che i medici chiamano lesioni precancerose (CIN, SIL o displasie). Queste lesioni possono progredire lentamente nel corso degli anni verso la forma tumorale, ma in molti casi regrediscono spontaneamente senza alcun trattamento.

Prevenire la formazione di tali lesioni o diagnosticarle e curarle precocemente permette di ridurre drasticamente e quasi di eliminare l’insorgenza del tumore della cervice nella popolazione. I programmi di screening sono fondamentali e offerti gratuitamente a tutte le donne in Italia.

Il Pap-test

Il Pap-test (o test di Papanikolaou) è un esame veloce e indolore, usato per individuare cellule anomale o potenzialmente anomale nella vagina e nel collo dell’utero. Permette di identificare le lesioni precancerose o cancerose negli stadi iniziali. Viene eseguito in ambulatorio o in ospedale; il ginecologo o l’ostetrica dilata leggermente le pareti vaginali con uno speculum e preleva un piccolo campione di cellule cervicali dal collo dell’utero. L’esame non è particolarmente invasivo, non è causa di dolore e non comporta alcun rischio, anche se alcune donne possono accusare un leggero fastidio ed eventualmente piccole perdite di sangue nei giorni successivi.

L'HPV-DNA Test

L’HPV-DNA test è un esame in grado di individuare direttamente la presenza del DNA del virus HPV nelle cellule cervicali. Si esegue con modalità analoghe a quelle del Pap-test, ma l’analisi si basa su tecniche di amplificazione genetica (PCR) molto più sensibili rispetto all’esame citologico tradizionale, in grado di identificare il rischio prima che si sviluppino alterazioni cellulari evidenti. Consente inoltre l'individuazione del tipo di HPV eventualmente presente.

Frequenza dello screening

A partire dai 25 anni e fino ai 64 anni, a tutte le donne viene offerto gratuitamente uno di questi due esami di screening:

• Tra i 25 e i 29 anni: il Pap-test è raccomandato ogni tre anni.
• Tra i 30 e i 65 anni: è consigliabile passare all’HPV test, che si è dimostrato molto più sensibile e in specifici contesti può essere fatto anche solo una volta ogni 5 anni. Il Pap-test ogni 3 anni rimane comunque accettabile.

Dopo i 65 anni, non è necessario lo screening se è già stato fatto in precedenza e se non si hanno precedenti di tumore al collo dell’utero (con 3 Pap-test negativi consecutivi o 2 HPV-DNA test negativi negli ultimi 10 anni, con l’ultimo negli ultimi 5 anni). Anche chi ha fatto il vaccino per il papillomavirus deve effettuare tutti i controlli di routine, poiché il vaccino non protegge da tutti i tipi di tumori del collo dell’utero.

Diagnosi Approfondita

Il tumore della cervice uterina può essere diagnosticato in fase molto iniziale o addirittura precancerosa se viene effettuato regolarmente lo screening con il Pap test o con l’HPV-test. In base ai risultati dei test, il medico sarà quindi in grado di stabilire quanto aggressiva rischia di essere un’eventuale alterazione precancerosa e decidere con più efficacia la strategia di intervento.

Se dovessero essere riscontrate anomalie, il medico potrà prescrivere ulteriori esami:

• Colposcopia: è un esame che dura pochi minuti, è indolore e viene eseguito dal ginecologo in ambulatorio. Il ginecologo usa un apposito strumento, chiamato colposcopio, che permette di illuminare il collo dell’utero e di vederlo ingrandito. In tal modo, è in grado di confermare la presenza di lesioni sospette, valutarne l'estensione ed eseguire un esame bioptico.
• Biopsia mirata: durante la colposcopia si possono effettuare dei prelievi di una piccola quantità di tessuto dalla superficie del collo e dal canale cervicale dell'utero. L'esame istologico permette di distinguere vari gradi di alterazione cellulare, dalla displasia sino al carcinoma. La diagnosi di lesioni precancerose o del carcinoma del collo dell’utero (carcinoma della cervice uterina), del pene, dell’ano o dell’oro-faringe richiede l’esecuzione di un esame istologico.

Qualora vi sia una diagnosi di cancro della cervice, possono essere prescritti esami come tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (RM) o tomografia a emissione di positroni (PET) per determinare con maggiore precisione l’estensione del tumore.

Evoluzione e Stadi del Tumore della Cervice

In base al sistema FIGO (Federazione internazionale di ginecologia e ostetricia), il tumore della cervice uterina può essere classificato in quattro stadi (da I a IV) a seconda di quanto è diffuso nell’organismo. Come per altri tipi di tumore, più basso è lo stadio, meno diffusa è la malattia e maggiori sono le probabilità di cura. Il tumore al collo dell’utero è una malattia lenta e progressiva, che può impiegare anni per progredire in altre zone dell’organismo. Proprio per questo è necessario fare controlli ginecologici regolari per individuare eventuali cellule precancerose ed eventualmente rimuovere i tessuti colpiti. Con la diagnosi precoce, il tumore al collo dell’utero è facile da curare. Se non viene diagnosticato in tempo, invece, è quasi sempre letale.

Trattamento delle Patologie da HPV

La scelta del trattamento dipende soprattutto dallo stadio della malattia al momento della diagnosi, ma si basa anche su altri criteri come, per esempio, lo stato di salute generale della persona, la sua età e le sue esigenze. Spesso, inoltre, si procede combinando due o più trattamenti per raggiungere la massima efficacia.

Trattamento delle lesioni precancerose e dei condilomi

Quando necessario, le lesioni precancerose della cervice uterina vengono rimosse con piccole procedure chirurgiche conservative o mediante laserterapia. Nel corso della colposcopia è anche possibile asportare le lesioni più piccole per eliminare il rischio che vadano incontro a una trasformazione in senso tumorale.

La cura delle verruche cutanee consiste nell'applicazione locale di sostanze chimiche ad azione cheratolitica, o di interferone, e, nelle forme più manifeste, nella crioterapia, nella laserterapia o nella rimozione chirurgica. È disponibile anche un farmaco antivirale (cidofovir) che può essere applicato localmente con una discreta efficacia.

La terapia dei condilomi varia in relazione al numero ed alla zona interessata. Le forme esterne possono essere rimosse mediante crioterapia (bruciatura con azoto liquido freddo), laser-terapia, diatermocoagulazione (bruciatura con calore), asportazione chirurgica o mediante l’applicazione locale di farmaci con funzione immunomodulante (imiquimod, interferone) o citotossica (podofillina). I condilomi in aree non esterne (vagina, oro-faringe) possono richiedere la rimozione mediante chirurgia locale sotto guida strumentale. Per essere risolutiva, la cura deve eliminare completamente il virus allo scopo di evitare la ricomparsa dei condilomi nei mesi successivi.

Trattamento del Carcinoma della Cervice

La chirurgia è una delle scelte possibili e il tipo di intervento varia a seconda della diffusione della malattia. Negli stadi più precoci, quando il tumore è in una fase pre-invasiva, possono essere utilizzate la criochirurgia o la chirurgia laser che utilizzano rispettivamente il freddo o un raggio laser per congelare o bruciare le cellule malate.

Quando il tumore è un po’ più diffuso, ma ancora circoscritto a un’area limitata della cervice, la scelta può ricadere sulla cosiddetta conizzazione, un intervento nel quale viene asportato un cono di tessuto in corrispondenza della lesione senza compromettere la funzione dell’organo e la possibilità di avere figli. Se invece il tumore è più esteso, si passa all’isterectomia, un intervento che prevede l’asportazione di utero, tube, ovaie e linfonodi adiacenti.

La radioterapia, che colpisce le cellule tumorali con radiazioni, è un trattamento valido in caso di malattia localmente avanzata, in genere in abbinamento alla chemioterapia (radiochemioterapia). Alla radioterapia tradizionale, nella quale la fonte di radiazione è esterna (radioterapia esterna), va aggiunta anche la brachiterapia (o radioterapia interna), ovvero l’inserimento nell’utero di piccoli ovuli che emettono radiazioni. Sia la terapia esterna sia la brachiterapia mantengono intatto l’apparato riproduttivo e non modificano, in molti casi, la capacità di avere una normale vita sessuale.

Un’altra opzione per il trattamento del tumore della cervice, riservata alle forme avanzate o invasive, è la chemioterapia. In questo caso vengono somministrati per via endovenosa diversi farmaci contro il tumore, spesso combinati tra loro, tra i quali cisplatino, paclitaxel, l’immunoterapico pembrolizumab e l’antiangiogenetico bevacizumab.

HPV nell'Uomo e Infertilità

L’infezione da HPV non causa solo problemi nelle donne. Nell’uomo i Papillomavirus umani possono causare tre tipi di lesioni:

1. Condilomi genitali, chiamati anche verruche veneree e, nel linguaggio comune, “creste di gallo”, più frequenti negli uomini promiscui e che non usano il profilattico. Sono causati dagli HPV 6 e 11, come nella donna.
2. Carcinomi, causati dagli HPV oncogeni, specialmente alla mucosa anorettale, al glande, alla cavità della bocca (“orofaringe”) e alla vescica.
3. Infertilità: L’HPV può entrare anche negli spermatozoi e inserirsi nel loro codice genetico. L’infezione si associa a una minore motilità degli spermatozoi, riducendo la probabilità di concepimento spontaneo. Se avviene la fecondazione, il DNA infetto viene trasferito all’ovocita, aumentando il rischio sia di mancata fecondazione, sia di aborti precoci. Il problema può diventare rilevante anche in caso di procreazione medico-assistita.

Non esiste uno screening altrettanto valido per gli uomini che, in presenza di lesioni o formazioni sospette sui genitali esterni o sulla regione anale, devono indirizzarsi verso un accertamento istologico e virologico.

Consigli per la Prevenzione e la Gestione

Senz’altro bisogna essere molto più attenti alle malattie sessualmente trasmesse, usando sempre il profilattico, fin dall’inizio del rapporto in tutte le forme di rapporto, anche se questo non annulla completamente il rischio di contagio. Limitare il numero dei partner sessuali e cercare di evitare rapporti con persone a rischio sono importanti strategie di prevenzione. Se la donna ha una relazione stabile, è sempre opportuno controllare anche il partner, con visita, penoscopia ed eventuale virapap.

In condizioni di normale salute, una pregressa e ben curata infezione da Papillomavirus non crea in genere problemi particolari durante la gestazione. La fertilità della donna non è compromessa in modo diretto nelle lesioni precancerose, se non sono state contratte altre malattie a trasmissione sessuale. È lesa invece per sempre in caso di carcinomi invasivi che richiedano l’asportazione dell’utero. A volte l’HPV può tornare a moltiplicarsi in gravidanza (perché c’è una condizione di parziale immunodepressione), causando la ricomparsa dei condilomi. Il passaggio transplacentare è stato documentato in gravidanza solo in pazienti gravemente immunodepresse (HIV positive). Il parto può essere naturale, vaginale, se non c’è in atto una condilomatosi florida.

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